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जब उन्हें पहली बार 2015 में पेश किया गया था, तब कोलेस्ट्रॉल-रोधी दवाओं के एक नए वर्ग- PCSK9 इन्हिबिटर्स- ने प्रेस में बहुत चर्चा की, और यहां तक कि कार्डियोलॉजी समुदाय में भी। पहले FDA द्वारा स्वीकृत PCSK9 इनहिबिटर्स- रेपाथा (एवोलुकुमैब) और प्रालुएंट (एलिरोक्यूमाब) - एलडीएल कोलेस्ट्रॉल ("खराब" कोलेस्ट्रॉल) को कम करने के लिए बेहद प्रभावी साबित हुए, और कई विशेषज्ञ आशावादी थे कि ये दवाएं एक बेहतरीन विकल्प साबित होंगी। उन लोगों के लिए जिन्हें स्टैटिन लेने या लेने में कठिनाई होती थी।
चूँकि उस समय (जैसा कि अक्सर नई, अत्यधिक टाल-मटोल वाली दवाओं के मामले में होता है), इस शुरुआती उत्साह को अनुभव द्वारा नियंत्रित किया गया है, और चिकित्सकों ने पीसीएसके 9 अवरोधकों के लिए अधिक यथार्थवादी अपेक्षाएं विकसित की हैं।
दो प्रमुख नैदानिक परीक्षणों ने अब प्रमुख हृदय घटनाओं को कम करने में रेपाथा (एवोलोकुमब) और प्रालूंट (एलिरोक्यूमाब) दोनों के लिए निश्चित लाभ दिखाए हैं। मूल्य निर्धारण की चिंताओं के जवाब में, दवा निर्माताओं ने इन दवाओं पर कीमतों में कटौती की है और छूट कार्यक्रमों का विस्तार किया है, जिससे वे अधिक सस्ती हो गई हैं।
PCSK9 अवरोधक कैसे काम करते हैं?
PCSK9 अवरोधक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी होते हैं जो एक कोलेस्ट्रॉल-विनियमन करने वाले एंजाइम को बांधते हैं और प्रोप्रोटीन कन्वर्टेज सबटिलिसिन / केएक्सिन 9 "(PCSK9) को रोकते हैं। PCSK9 एंजाइम को बाधित करके, दवाओं का यह वर्ग एलडीएल कोलेस्ट्रॉल के परिसंचारी स्तर को काफी कम कर सकता है। इस:
यकृत कोशिकाओं की सतह में एलडीएल रिसेप्टर्स होते हैं, जो एलडीएल कणों (जिसमें एलडीएल कोलेस्ट्रॉल होते हैं) को परिसंचारी बाँधते हैं और उन्हें रक्त से निकालते हैं। एलडीएल कणों और एलडीएल रिसेप्टर्स दोनों को तब यकृत कोशिकाओं में स्थानांतरित किया जाता है, जहां एलडीएल कण टूट जाते हैं। एलडीएल रिसेप्टर्स फिर यकृत कोशिकाओं की सतह पर लौटते हैं, जहां वे अधिक एलडीएल कणों को "जाल" कर सकते हैं।
पीसीएसके 9 एक नियामक प्रोटीन है जो लिवर कोशिकाओं में एलडीएल रिसेप्टर्स को भी बांधता है। PCSK9 से बंधे LDL रिसेप्टर्स को वापस सेल की सतह पर पुनर्नवीनीकरण नहीं किया जाता है, बल्कि सेल के अंदर टूट जाते हैं।
इसलिए, पीसीएसके 9 रक्तप्रवाह से एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को हटाने के लिए यकृत की क्षमता को सीमित करता है। PCSK9 को बाधित करने से, ये नई दवाएं लीवर के एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को परिसंचरण से हटाने की क्षमता में सुधार करती हैं, और एलडीएल रक्त के स्तर को कम करती हैं।
जब पीसीएसके 9 अवरोधक को उच्च खुराक वाले स्टैटिन थेरेपी में जोड़ा जाता है, तो एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर नियमित रूप से 50 मिलीग्राम / डीएल से नीचे चला जाता है, और अक्सर 25 मिलीग्राम / डीएल या उससे कम होता है।
PCSK9 अवरोधक
जब 2000 के दशक की शुरुआत में PCSK9 नियामक प्रोटीन की खोज की गई थी, तो वैज्ञानिकों ने तुरंत माना कि इस प्रोटीन को बाधित करने से एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर काफी कम हो जाना चाहिए। पीसीएसके 9 अवरोधकों को विकसित करने के लिए ड्रग कंपनियों ने तुरंत एक दौड़ में भाग लिया।
यह प्रभावशाली है कि यह केंद्रित प्रयास इतनी तेजी से प्रभावी PCSK9 अवरोधकों के विकास और अनुमोदन का कारण बना। उपलब्ध दवाओं में से दोनों- रेपाथा, जिसे Amgen द्वारा विकसित किया गया है, और Profent, Sanofi और Regeneron द्वारा विकसित-मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हैं। एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का लाभ यह है कि यह केवल लक्ष्य प्रोटीन (इस मामले में पीसीएसके 9) पर प्रभाव पड़ता है, और, सैद्धांतिक रूप से, कम से कम, कहीं और नहीं।
दोनों उपलब्ध दवाओं को चमड़े के नीचे इंजेक्शन (जैसे इंसुलिन थेरेपी) द्वारा प्रशासित किया जाना चाहिए, और प्रति माह एक या दो बार दिया जाता है।
PCSK9 अवरोधकों के साथ नैदानिक परीक्षण
प्रारंभिक नैदानिक परीक्षण evolucumab (OSLER परीक्षण) और अलिरोकुमब (ODYSSEY परीक्षणों) के साथ किए गए थे, इन नई दवाओं की सुरक्षा और सहनशीलता का आकलन करने के लिए।
इन परीक्षणों में, 4,500 से अधिक मरीज जिनके कोलेस्ट्रॉल का स्तर इन दवाओं में से एक या दूसरे को प्राप्त करना मुश्किल साबित हुआ था। मरीजों को या तो एक PCSK9 अवरोध करनेवाला प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया गया था साथ ही एक स्टैटिन दवा, या केवल एक स्टैटिन दवा। ध्यान दें किकेवल PCSK9 अवरोधक के साथ कोई रोगियों का इलाज नहीं किया गया था। सभी अध्ययन प्रतिभागियों ने स्टैटिन प्राप्त किए।
इन सभी परीक्षणों के परिणाम समान थे- एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को केवल एक स्टैटिन के साथ इलाज किए गए नियंत्रण समूहों की तुलना में लगभग 60% पीसीएसके 9 अवरोधक प्राप्त करने वाले रोगियों में कम किया गया था। इन शुरुआती परीक्षणों को विशेष रूप से हृदय संबंधी परिणामों में सुधार को मापने के लिए नहीं बनाया गया था, लेकिन एक PCSK9 अवरोधक प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक लोगों में देखे गए परिणाम आशाजनक दिखे।
2016 के अंत में GLAGOV अध्ययन में पता चला कि, 968 में कोरोनरी धमनी रोग (सीएडी) वाले लोगों को जिन्हें evolocumab plus a statin या statin अकेले के साथ इलाज करने के लिए यादृच्छिक किया गया था, जिन्हें evolocumab का अनुभव हुआ (औसतन) मात्रा में 1% की कमी। उनके एथेरोस्क्लोरोटिक सजीले टुकड़े - एक काफी अनुकूल परिणाम।
PCSK9 अवरोधक, फ्यूरियर परीक्षण पर नैदानिक परिणामों का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया पहला प्रमुख परीक्षण, 2017 की शुरुआत में प्रकाशित किया गया था। इस बड़े अध्ययन ने सीएडी के साथ 27,000 से अधिक लोगों को नामांकित किया, और फिर उन्हें evolocumab प्लस स्टेटिन बनाम एक स्टेटिन अकेले प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक किया। 22 महीनों के औसत अनुवर्ती समय के बाद, एवोलोकुमब समूह में नैदानिक परिणामों को एक सांख्यिकीय दृष्टिकोण से काफी सुधार किया गया था, हालांकि केवल एक मामूली सीमा तक। विशेष रूप से, दिल का दौरा पड़ने का जोखिम 1.5% कम हो गया था, आक्रामक चिकित्सा चिकित्सा की आवश्यकता भी 1.5% और स्ट्रोक का जोखिम 0.4% कम हो गया था। मौत की घटनाओं में काफी कमी नहीं आई थी। हालांकि यह संभावना है कि नैदानिक लाभ के परिमाण में लंबे समय तक अनुवर्ती के साथ सुधार होगा, कुछ के लिए दस्तावेजीकरण करना इस मामले में कुछ और साल लगेंगे।
नवंबर 2018 में, अल्योकुमब के लिए ODYSSEY-OUTCOMES परीक्षणों के परिणाम जारी किए गए थे: शोधकर्ताओं ने अंततः पाया कि आवर्तक हृदय की घटनाओं का जोखिम उन लोगों में कम था, जिन्हें प्लेसबो प्राप्त करने वालों की तुलना में अलिरोकुमब प्राप्त हुआ था।
PCSK9 अवरोधकों के साथ साइड इफेक्ट
PCSK9 अवरोधकों के साथ नैदानिक अध्ययन में, अधिकांश रोगियों में कम से कम कुछ दुष्प्रभाव थे - मुख्य रूप से इंजेक्शन स्थल पर त्वचा की प्रतिक्रियाएं, लेकिन प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में मांसपेशियों में दर्द (स्टैटिन की मांसपेशियों के साइड इफेक्ट के समान) और तंत्रिका संबंधी समस्याएं (विशेष रूप से, भूलने की बीमारी) शामिल थीं। और स्मृति हानि)। प्रारंभिक अध्ययनों में यह बाद का साइड इफेक्ट लगभग 1 प्रतिशत रोगियों में देखा गया था जो एक PCSK9 अवरोधक के लिए यादृच्छिक थे।
संज्ञानात्मक समस्याओं की घटना, जबकि कम, कुछ सावधानीपूर्वक झंडे उठाए हैं। फ्यूरियर परीक्षण के एक उप-अध्ययन में, केवल एक स्टेटिन प्राप्त करने वाले लोगों की तुलना में ईवोलोक्यूमैब प्लस एक स्टेटिन प्राप्त करने वाले लोगों के बीच संज्ञानात्मक कार्य में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे। हालांकि, यह सवाल बना हुआ है कि क्या लंबे समय तक कोलेस्ट्रॉल के स्तर को बहुत कम स्तर पर ले जाने से संज्ञानात्मक गिरावट का खतरा बढ़ सकता है, जो भी दवाओं का उपयोग किया जाता है। फिर, इस महत्वपूर्ण प्रश्न पर एक बेहतर संभाल पाने के लिए लंबे समय तक फॉलो-अप की आवश्यकता होती है।
परिप्रेक्ष्य में PCSK9 अवरोधक
PCSK9 अवरोधक वास्तव में कोलेस्ट्रॉल के इलाज में, और हृदय संबंधी जोखिम को कम करने में एक बड़ी सफलता बन सकते हैं। हालांकि, कई हृदय रोग विशेषज्ञों द्वारा व्यक्त किए जा रहे उत्साह के बावजूद, हमें अभी के लिए उचित परिप्रेक्ष्य में चीजों को रखना चाहिए।
सबसे पहले, जबकि इन नई दवाओं के साथ हृदय संबंधी परिणामों में काफी सुधार हुआ है (अपेक्षाकृत अल्पकालिक अध्ययन में), अभी तक सुधार की भयावहता बहुत बड़ी नहीं है। लंबे समय तक अनुवर्ती कार्रवाई करना वास्तव में यह देखने के लिए आवश्यक होगा कि इन दवाओं का कितना लाभ होता है - और, विशेष रूप से, कि क्या वे अंततः एक दीर्घकालिक मृत्यु दर लाभ प्रदान करेंगे।
दूसरा, सभी आधुनिक "डिजाइनर ड्रग्स" (एक विशिष्ट आणविक लक्ष्य के लिए ड्रग्स दर्जी) की तरह, पीसीएसके 9 अवरोधक अभी भी महंगे हैं। कम से कम प्रारंभिक वर्षों में उनका उपयोग, लगभग निश्चित रूप से उन लोगों तक सीमित होगा जो बहुत अधिक जोखिम में हैं, और जिनके जोखिम को स्टैटिन के साथ कम नहीं किया जा सकता है - जैसे कि पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया वाले लोग।
तीसरा, जबकि इन दवाओं के बारे में स्टेटिन थेरेपी के विकल्प के रूप में बात की जा रही है, हमें ध्यान से ध्यान देना चाहिए कि क्लिनिकल परीक्षणों ने आज तक उनका उपयोग किया हैनिम्न के अलावास्टैटिन, और स्टैटिन के बजाय नहीं। इसलिए, हमारे पास वास्तव में यह बताने के लिए कोई नैदानिक डेटा नहीं है कि क्या वे व्यवहार्य स्टैटिन विकल्प हो सकते हैं।
चौथा, जबकि PCSK9 दवाओं की सुरक्षा प्रोफ़ाइल अभी तक आशाजनक लग रही है, खुले प्रश्न बने हुए हैं; विशेष रूप से, कि क्या लंबे समय तक अल्ट्रा-निम्न स्तर तक कोलेस्ट्रॉल को चलाने से कम से कम आंशिक रूप से उल्टा हो सकता है, खासकर संज्ञानात्मक कार्य के संबंध में।
बहुत से एक शब्द
PCSK9 अवरोधक कोलेस्ट्रॉल कम करने वाली दवाओं का एक नया वर्ग है जो कोलेस्ट्रॉल को कम करने में बहुत प्रभावी है, कम से कम जब स्टैटिन दवा के साथ जोड़ा जाता है। वे मुश्किल-से-इलाज वाले कोलेस्ट्रॉल वाले लोगों में काफी मददगार साबित हुए हैं, और नवीनतम नैदानिक परीक्षणों के साथ, नैदानिक परिणामों में कितना अच्छा और कितना सुधार हुआ है, इस बारे में अब अनिश्चितता नहीं है।
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