मेटास्टेटिक स्तन कैंसर में PIK3CA म्यूटेशन

PIK3CA जीन म्यूटेशन कुछ स्तन कैंसर (साथ ही अन्य कैंसर) में पाए जाने वाले आनुवंशिक परिवर्तन हैं जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देने के लिए दिखाई देते हैं। PIK3 (फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-किनासे), इस जीन द्वारा निर्मित प्रोटीन, एक सिग्नलिंग मार्ग का हिस्सा है जिसका मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के विकास को रोकने की उम्मीद में बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। PIK3CA जीन म्यूटेशन स्तन कैंसर में आम हैं, लगभग 30% से 40% ट्यूमर में होते हैं, और सबसे अधिक एस्ट्रोजन रिसेप्टर पॉजिटिव स्तन कैंसर में पाए जाते हैं।

उत्परिवर्तन एचईआर 2 पॉजिटिव स्तन कैंसर वाले लोगों में एचईआर 2 लक्षित थेरेपी और कीमोथेरेपी सहित कुछ उपचारों के कैंसर, प्रगति और प्रतिरोध के विकास में महत्वपूर्ण प्रतीत होता है। जबकि म्यूटेशन को अतीत में एक गरीब रोगनिरोधी के साथ जुड़ा हुआ माना जाता था, यह हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर में बेहतर निदान का संकेत दे सकता है, कम से कम पहले दस वर्षों में निदान के बाद।

2019 में, पाइरेपॉज़ल (अल्फेलिसिब) दवा को पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं और पुरुषों के लिए हार्मोन रिसेप्टर पॉजिटिव मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के लिए अनुमोदित किया गया था जो कि PIK3CA उत्परिवर्तन के लिए सकारात्मक परीक्षण करता है। जब इस सेटिंग में उपयोग किया जाता है, तो पाइर्रे और फासलोडेक्स (फुलवेस्ट्रेंट) के संयोजन ने हार्मोन थेरेपी पर प्रगति करने वाले लोगों में लगभग दोगुना प्रगति-मुक्त अस्तित्व पाया।

PIK3 म्यूटेशन

कैंसर कोशिकाओं में आनुवंशिक परिवर्तन (जीनोमिक परिवर्तन) को समझने से न केवल शोधकर्ताओं को यह समझने में मदद मिलती है कि कैंसर कैसे बढ़ सकता है और फैल सकता है, बल्कि दवाओं के लिए लक्ष्य प्रदान कर सकता है जो ट्यूमर के विकास को नियंत्रित कर सकते हैं।

कैंसर कोशिकाएं तब उत्पन्न होती हैं जब एक सामान्य कोशिका में उत्परिवर्तन या अन्य आनुवंशिक परिवर्तनों की एक श्रृंखला होती है जो अनियंत्रित होती है। सभी म्यूटेशन कैंसर में महत्वपूर्ण नहीं हैं।

PIK3 म्यूटेशन को "ड्राइवर म्यूटेशन" माना जाता है, जिसमें प्रोटीन आनुवंशिक परिवर्तन से उत्पन्न होता हैचलानासेल की वृद्धि।

कैंसर कोशिकाओं में आनुवंशिक परिवर्तन भी एक कोशिका की मृत्यु (एपोप्टोसिस) से बचने में मदद कर सकता है, अपने चयापचय में बदलाव कर सकता है, और शरीर के अन्य भागों में मुक्त और यात्रा करने की अपनी क्षमता को बढ़ाता है (मेटास्टेसाइज़)।

उन लोगों के लिए जो कैंसर के विकास में शामिल सिग्नलिंग मार्गों में से कुछ से परिचित हैं, PIK3CA P13K / AKT / mTOR मार्ग में है, एक पथ जो सेल विकास में कई विभिन्न प्रक्रियाओं में शामिल है।

PIK3CA म्यूटेशन के साथ संबद्ध स्थितियां और कैंसर

आनुवंशिक परीक्षण के साथ अब एक की तलाश के लिए उपलब्ध हैपूर्ववृत्तिकैंसर, जीन म्यूटेशन के बारे में बात कर रहा है जो ड्राइव करता हैविकासकैंसर बहुत भ्रामक हो सकता है। इन म्यूटेशन को दो श्रेणियों में विभाजित करके समझना आसान है:

• जर्मलाइन (विरासत में मिला) म्यूटेशन: जर्मलाइन म्यूटेशन आनुवंशिक परिवर्तन हैं जो गर्भाधान (वंशानुगत) के समय से मौजूद हैं और शरीर में प्रत्येक कोशिका में पाए जाते हैं। ये उत्परिवर्तन कैंसर का खतरा बढ़ा सकते हैं लेकिन आमतौर पर कैंसर के उपचार में लक्षित नहीं होते हैं। BRCA म्यूटेशन, जर्मलाइन म्यूटेशन का एक उदाहरण है। अधिकांश जर्मलाइन म्यूटेशन (जैसे कि बीआरसीए जीन में) ट्यूमर दमन जीन में होते हैं, जीन जो प्रोटीन के लिए कोड होते हैं जो क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत करने के लिए कार्य करते हैं (उदाहरण के लिए, पर्यावरण विषाक्त पदार्थों से) या उन कोशिकाओं को खत्म करें जिन्हें मरम्मत नहीं की जा सकती है ताकि वे ' टी कैंसर कोशिकाओं में विकसित होती है।
• दैहिक (अधिग्रहीत) उत्परिवर्तन: म्यूटेशन जैसे PIK3CA म्यूटेशन को दैहिक उत्परिवर्तन माना जाता है और यह एक कोशिका के कैंसर कोशिका बनने की प्रक्रिया में अधिग्रहित किया जाता है। वे केवल कैंसर से प्रभावित ऊतक या अंग में पाए जाते हैं न कि शरीर की अन्य कोशिकाओं में। उन्हें वंशानुगत नहीं माना जाता है और एक माँ या पिता से एक बच्चे को पारित नहीं किया जा सकता है। जब ड्रग्स (लक्षित चिकित्सा) उपलब्ध होते हैं जो इन उत्परिवर्तन को लक्षित करते हैं, तो उत्परिवर्तन को "लक्षित" (उपचार योग्य) म्यूटेशन या आनुवंशिक परिवर्तन के रूप में संदर्भित किया जाता है।

कई स्तन कैंसर में भूमिका निभाने के अलावा, PIK3CA म्यूटेशन को एक दर्जन अन्य कैंसर, विशेष रूप से गर्भाशय कैंसर, मूत्राशय कैंसर, पेट के कैंसर और सिर और गर्दन के कैंसर में देखा गया है।

जब दैहिक PIK3CA उत्परिवर्तन प्रारंभिक विकास (भ्रूण के विकास) में होते हैं, तो वे ऊतकों के अतिवृद्धि द्वारा कई दुर्लभ विकारों का कारण बन सकते हैं। उत्परिवर्तन का समय अतिवृद्धि विकार के प्रकार को प्रभावित करता है; विकार जो हल्के या गंभीर हो सकते हैं और बढ़े हुए उंगली से, बढ़े हुए पैर से बड़े रक्त वाहिकाओं के बड़े पैमाने पर विस्तार तक हो सकते हैं।

हैरानी की बात है कि इन अतिवृद्धि वाले लोगों में कैंसर की घटनाओं में वृद्धि नहीं हुई है। PIK3CA उत्परिवर्तन को कुछ सौम्य त्वचा स्थितियों में भी देखा गया है जैसे कि सेबोरहाइक केराटोज।

इतिहास

PIK3CA जीन, फॉस्फॉइनोसाइट 3-kinase (P13K) द्वारा कोडित एंजाइम को पहली बार 1988 में कोशिका वृद्धि में सिग्नल ट्रांसड्यूसर के रूप में खोजा गया था, और पहली बार यह 2004 में ठोस कैंसर में पाया गया था। उस समय से, P13K / AKT सिग्नलिंग का अतिसक्रियकरण हुआ है। कई प्रकार के कैंसर में एक सामान्य "ड्राइवर" आनुवंशिक परिवर्तन होने का उल्लेख किया गया है।

जबकि कई विभिन्न दवाओं का अध्ययन किया गया है कि मेटास्टेटिक स्तन कैंसर के उपचार के लिए P13K को लक्षित करें, यह हाल ही में तब तक नहीं था जब इस एंजाइम के एक विशिष्ट सबयूनिट (अल्फा सबयूनिट) को लक्षित करने वाली एक दवा मेटास्टेटिक वाले कुछ लोगों में प्रभावी पाई गई थी। स्तन कैंसर लेकिन उचित विषाक्तता के साथ।

दवाई पाइक्रे (अल्फेलिसिब) को मई 2019 में पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं और पुरुषों में मेटास्टैटिक स्तन कैंसर के लिए मंजूरी दी गई थी जो अंतःस्रावी चिकित्सा पर आगे बढ़ चुके हैं।

स्तन कैंसर में PIK3CA म्यूटेशन की भूमिका

स्तन कैंसर में PIK3CA म्यूटेशन पर चर्चा करने में यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि यह उत्परिवर्तन अन्य आनुवंशिक परिवर्तनों (जैसे HER2) के साथ सह-अस्तित्व में हो सकता है।

PIK3CA उत्परिवर्तन स्तन कैंसर में भूमिका निभाने के लिए कुछ तरीकों में शामिल हैं:

• स्तन कैंसर का विकास: PIK3CA म्यूटेशन ऑन्कोजेनेसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, या पहले स्थान पर कैंसर के विकास की प्रक्रिया है। यह इस तथ्य से समर्थित है कि चरण 0 स्तन कैंसर या DCIS (डक्टल कार्सिनोमा इन सीटू) में PIK3CA म्यूटेशन की उच्च आवृत्ति प्रतीत होती है।
• एवेडिंग सेल डेथ: PIK3CA म्यूटेशन को ब्रेस्ट कैंसर सेल से प्रोग्रामेड सेल डेथ (एपोप्टोसिस) से बचने की क्षमता से जुड़ा माना जाता है।
• फैलने की क्षमता: PIK3CA म्यूटेशन (उत्पादित प्रोटीन) कैंसर कोशिकाओं को मुक्त करने और अन्य क्षेत्रों (मेटास्टेसिस) पर पलायन करने की क्षमता को बढ़ा सकता है।
• उपचार प्रतिरोध: PIK3CA म्यूटेशन स्तन कैंसर (अंतःस्रावी प्रतिरोध) के लिए हार्मोनल उपचार के लिए प्रतिरोध के साथ जुड़ा हो सकता है, लक्षित चिकित्सा के लिए प्रतिरोध (विशेष रूप से HER2 लक्षित चिकित्सा), और कुछ कीमोथेरेपी दवाओं के लिए प्रतिरोध।

व्यापकता और आकर्षण के केंद्र

स्तन कैंसर में PIK3CA म्यूटेशन की व्यापकता का अनुमान कुछ अध्ययनों में लगाया गया है। 2018 के एक अध्ययन में, उत्परिवर्तन का पता 34.1% से 41.1% ऊतक बायोप्सी और 27.5 से 43.3 प्रतिशत तरल बायोप्सी में लगाया गया। यह मौका कि एक व्यक्तिगत स्तन ट्यूमर PIK3CA उत्परिवर्तन को ले जाएगा, हालांकि, रिसेप्टर की स्थिति के साथ भिन्न होता है। केंसर रोग।

जीन पर तीन "हॉटस्पॉट" में मोटे तौर पर 80% उत्परिवर्तन होते हैं: H1047R, E545K और E542K।

प्रारंभिक चरण स्तन कैंसर में लक्षण

प्रारंभिक चरण स्तन कैंसर में PIK3CA म्यूटेशन से जुड़ी कुछ विशेषताएं हैं, 2018 में प्रकाशित समीक्षा के अनुसारजर्नल ऑफ क्लिनिकल ऑन्कोलॉजी।

• रिसेप्टर की स्थिति: PIK3CA म्यूटेशन ट्यूमर में अधिक बार देखे जाते हैं जो एस्ट्रोजन रिसेप्टर पॉजिटिव (ER +) और कम सामान्यतः ट्यूमर में होते हैं जो HER2 पॉजिटिव (HER +) थे। इस अध्ययन में, PIK3CA म्यूटेशन 37% ER + / HER2- ट्यूमर, 22% HER2 + ट्यूमर और 18% ER- / HER2- ट्यूमर पाए गए।
• निदान पर आयु: एक PIK3CA उत्परिवर्तन के साथ ट्यूमर वाले लोगों की आयु थोड़ी अधिक है (61 वर्ष बनाम 58.4 वर्ष)।
• ट्यूमर ग्रेड: एक PIK3CA उत्परिवर्तन को परेशान करने वाले स्तन ट्यूमर कम आक्रामक होते हैं (जिनके पास कम ट्यूमर ग्रेड होता है) म्यूटेशन के बिना।
• ट्यूमर का आकार: ट्यूमर जिसमें PIK3CA म्यूटेशन होते हैं, वे म्यूटेशन के बिना छोटे आकार में निदान करते हैं।
• प्रैग्नेंसी: जबकि PIK3CA उत्परिवर्तन के साथ स्तन कैंसर से पीड़ित लोगों को अनुवर्ती के शुरुआती वर्षों में बेहतर रोग-मुक्त जीवित रहने की दर मिली थी, विशेष रूप से निदान के बाद पहले पांच वर्षों के दौरान, यह समग्र अस्तित्व दर के लिए सही नहीं था। दूसरे शब्दों में, PIK3CA उत्परिवर्तन निदान के बाद (विशेष रूप से किनेज डोमेन H1047R में) बेहतर प्रैग्नेंसी के साथ जुड़ा हुआ प्रतीत होता है, लेकिन ऐसा प्रतीत नहीं होता है, कम से कम वर्तमान डेटा उपलब्ध है, जिसका दीर्घकालिक प्रैग्नेंसी पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। स्तन कैंसर के साथ। यह पुनरावृत्ति के समय से संबंधित हो सकता है और अब यह बदल सकता है कि पीआईसी 3 सी म्यूटेशन के लिए मेटास्टेटिक स्तन कैंसर वाले लोगों के इलाज के लिए दवा उपलब्ध है।
• पुनरावृत्ति का समय (प्रारंभिक बनाम देर से): PIK3CA उत्परिवर्तन एस्ट्रोजन रिसेप्टर पॉजिटिव स्तन कैंसर वाले लोगों में अधिक आम है, और अब यह ज्ञात है कि देर से स्तन कैंसर पुनरावृत्ति (कभी-कभी कुछ दशक भी बाहर) इस स्थिति में अधिक आम है। हाल के साक्ष्य बताते हैं कि हार्मोन पॉजिटिव स्तन कैंसर वास्तव में पहले पांच वर्षों की तुलना में निदान के पांच से दस साल बाद वापस आने (वापस आने) की अधिक संभावना है। जिन लोगों को स्तन ट्यूमर PIK3CA उत्परिवर्तन को परेशान कर रहे हैं, उनमें पुनरावृत्ति-मुक्त अस्तित्व निदान से अवधि में उत्परिवर्तन के बिना पांच साल के निदान के बाद से बेहतर है, और निदान के बाद पांच साल से दस साल तक की अवधि में थोड़ा बेहतर है, लेकिन दस साल के बाद रोग का निदान नहीं है।

स्तन कैंसर के उपचार पर PIK3CA म्यूटेशन का प्रभाव

PIK3CA म्यूटेशन को रिसेप्टर की स्थिति और उपयोग किए गए उपचार के प्रकार के आधार पर स्तन कैंसर के उपचार के लिए बेहतर और खराब प्रतिक्रिया दोनों से जोड़ा गया है।

HER2 सकारात्मक स्तन कैंसर

2014 के एक अध्ययन में पाया गया कि एक PIK3CA म्यूटेशन (अध्ययन में कैंसर का 21.4%) के साथ HER2 पॉजिटिव स्तन कैंसर (कम सर्जरी के बाद दी जाने वाली कीमोथेरेपी) के संयोजन के साथ इलाज के दौरान एक पूर्ण रोग संबंधी प्रतिक्रिया प्राप्त करने की संभावना कम थी। । कीमोथेरेपी टैक्सोल (पैक्लिटैक्सेल) और एंथ्रासाइक्लिन जैसे एंथ्रासाइसीन (डॉक्सोरूबिसिन) के रूप में एक कर का संयोजन था।

यह उन लोगों में भी सच था, जिन्हें दो एचईआर 2 लक्षित चिकित्सा दवाओं के साथ इलाज किया गया था, दोनों हेरेसेप्टिन (ट्रास्टुज़ुमाब) और टायर्कैब (लैपटिनिब)। यह कहा गया कि, रोग-मुक्त और समग्र अस्तित्व, उत्परिवर्तन के साथ और बिना उन दोनों में समान थे।

बाद के कई अध्ययनों में समान परिणाम मिले हैं, खासकर उन लोगों में जिनके पास एचईआर 2 सकारात्मक और एस्ट्रोजन रिसेप्टर-पॉजिटिव ट्यूमर दोनों थे।

मेटास्टेटिक एस्ट्रोजन रिसेप्टर-पॉजिटिव ब्रैस्ट कैंसर

2019 के एक अध्ययन में पाया गया कि मेटास्टैटिक ईआर + स्तन कैंसर वाले लोग जिन्हें H1047R डोमेन में PIK3CA उत्परिवर्तन के साथ ट्यूमर था वे ड्रग Afinitor (everolimus) के प्रति अधिक संवेदनशील (बेहतर प्रतिक्रिया) थे। Affitor एक दवा है जिसे mTOR अवरोधक के रूप में वर्गीकृत किया गया है। ।

म्यूटेशन को लक्षित करने वाला उपचार अब उपलब्ध है।

परिक्षण

PIK3CA उत्परिवर्तन के लिए परीक्षण या तो ऊतक के नमूने (बायोप्सी से) या रक्त के नमूने (तरल बायोप्सी) पर किया जा सकता है। एक तरल बायोप्सी कम आक्रामक है, लेकिन यदि परीक्षण नकारात्मक है तो ऊतक बायोप्सी को फिर उत्परिवर्तन की तलाश करने की सलाह दी जाती है।

PIK3CA म्यूटेशन के साथ मेटास्टेटिक स्तन कैंसर (एमबीसी) वाले लोगों के लिए पाइरेक की मंजूरी के साथ, एक साथी नैदानिक ​​परीक्षण थेरस्क्रीन को मंजूरी दी गई थी। यह निर्धारित करने के अलावा कि पाइक्रे का जवाब कौन दे सकता है, परीक्षण प्रारंभिक चरण के स्तन कैंसर के साथ रोग का निदान करने और अन्य उपचारों की प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने में मदद कर सकता है।

PIK3CA म्यूटेशन के साथ MBC के लिए पियरे (Alpelisib)

कुछ समय पहले, मेटास्टैटिक स्तन कैंसर के इलाज के लिए दवाओं का मूल्यांकन किया गया था जो P13K को लक्षित करते थे। दुर्भाग्य से, इन उपचारों की विषाक्तता (जो कि एंजाइम के सभी सब यूनिटों को लक्षित करती है) ने लाभ को सीमित कर दिया।

2019 में स्तन कैंसर के लिए स्वीकृत ड्रग पाइरे (अल्फेलिब) पहला P13K अवरोधक था। पिछली दवाओं के विपरीत, पाइरेक केवल α सबयूनिट (एक P13Kα सबयूनिट-विशिष्ट अवरोधक) को लक्षित करता है, जो आमतौर पर सक्रिय होने वाला एकमात्र सबयूनिट है।

न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन में प्रकाशित 2019 चरण 3 क्लिनिकल परीक्षण (SOLAR-1) में, पाइक्रे और फासलोडेक्स (फुल्वेस्टेंट) का संयोजन लगभग 5.7 से PIK3CA म्यूटेशन के लिए मेटास्टैटिक स्तन कैंसर पॉजिटिव वाले लोगों की प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता दर को दोगुना कर देता है। महीने 11.0 महीने।

पियरे को अब एस्ट्रोजन रिसेप्टर पॉजिटिव मेटास्टेटिक ब्रेस्ट कैंसर वाले पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं और पुरुषों के लिए अनुमोदित किया गया है, जो एंडोक्राइन (हार्मोन) थेरेपी जैसे टेमोक्सीफेन या एरोमाटेज़ इनहिबिटर पर आगे बढ़ चुके हैं। सबसे आम दुष्प्रभावों में उच्च रक्त शर्करा (हाइपरग्लाइसीमिया), दाने और दस्त शामिल हैं।

बहुत से एक शब्द

एक स्तन ट्यूमर में मौजूद म्यूटेशन का निर्धारण करना जो विकास को बढ़ाता है, इन कैंसर के व्यवहार, उपचारों की संभावित प्रतिक्रिया, और क्या लोग एक दवा के लिए अर्हता प्राप्त करने में मदद कर सकते हैं जो मेटास्टेटिक स्तन कैंसर में प्रगति-मुक्त अस्तित्व को बेहतर बनाने के लिए पाया गया है। जबकि शुरुआती चरण के स्तन कैंसर के उपचार में कई प्रगति की गई है, मेटास्टैटिक स्तन कैंसर केवल तीन साल की औसत जीवित रहने की दर के साथ इलाज के लिए चुनौतीपूर्ण बना हुआ है। उन्नत चरण के कैंसर के लिए उपचार में प्रगति को देखना जैसे कि यह उत्साहजनक है और अगर जीवित रहने की दरों में सुधार किया जाए तो इसकी आवश्यकता है।